Instituida por iniciativa del Rey portugués D. Manuel I, siguiendo los piadosos deseos de la Reina viuda Doña Leonor de Vizeu -por inspiración de Frei Miguel de Contreras, de la Orden Trinitaria- de fundar, en todas las ciudades del Reino, una Hermandad para dedicarse a la práctica de actos piadosos y principalmente a la curación y alivio de los enfermos pobres y desamparados. Así es como el 20 de Noviembre de 1501 en la villa de Olivenza, por entonces de dominio portugués, se presenta D. Alvaro da Guida comisionado del Rey quien, reuniendo a los Justicias y Oficiales de Cámara con la nobleza y el pueblo, instituyó la Hermandad bajo la advocación de Ntra. Señora de la Misericordia que aún hoy existe, aunque transformada en su carácter primitivo.

Atendía a sus fines sostenida por las limosnas de los Hermanos, hasta que en 1511 el venerable sacerdote oliventino Fernando Alfonso Durán legó los cuantiosos bienes que poseía a esta Hermandad, nombrándola su heredera y encomendando a esta y a sus legítimos sucesores, la administración y aplicación de los productos de estos bienes a los fines establecidos.

Dotada la Hermandad con medios materiales por esta herencia y con sucesivas donaciones, a lo largo de cinco siglos ha podido realizar los fines para los que fue creada; perdurando aún su bienhechora misión en la vida de la ciudad de Olivenza.